Фиброламеллярная карцинома как отдельный подтип гепатоцеллюлярного рака: молекулярно-генетические особенности, диагностика, перспективы лечения

Автор: Шавочкина Дарья А., Кустова Инна Ф., Лазаревич Наталия Л.

Журнал: Злокачественные опухоли @malignanttumors

Рубрика: Обзоры и аналитика

Статья в выпуске: 3 (24), 2017 года.

Бесплатный доступ

Фиброламеллярная карцинома (ФлК) описана в 1956 г. как отдельный подтип гепатоцеллюлярного рака (ГЦР), диагностируемый у молодых пациентов, не имеющих хронических заболеваний печени. Морфологически ФлК характеризуется как ГЦР с крупными клетками, большими ядрами и наличием в строме ламеллярных коллагеновых волокон, образующих разветвленную сеть. Механизмы, определяющие развитие ФлК при отсутствии значимых факторов риска, долгое время оставались неизвестными. Высокопроизводительные методы исследования транскриптома позволили описать уникальный профиль экспрессии генов при ФлК, определить основные сигнальные пути, активированные в опухолевых клетках, такие как mTOR, FGFR и EGFR сигнальные каскады, которые могут рассматриваться как потенциальные терапевтические мишени для лечения этого типа опухолей. При полнотранскриптомном анализе в подавляющем большинстве образцов ФлК был впервые выявлен химерный транскрипт DNAJB1-PRKACA, который образуется в результате слияния двух генов при деле-ции участка 19 хромосомы. Эта перестройка является драйверным событием для возникновения ФлК и определяет ускорение пролиферации, повышение клоногенного потенциала и увеличение популяции опухолевых стволовых клеток. Слитный транскрипт специфичен для ФлК и может быть выявлен рядом клинических лабораторных методов, что открывает возможность для его использования в качестве маркера для дифференциальной диагностики этого типа опухолей. Поскольку слитный белок DNAJB1-PRKACA обладает киназной активностью, он рассматривается как перспективная мишень для разработки таргетных препаратов, способных ингибировать эту функцию. Анализ транскриптомных нарушений в ФлК позволил описать прогностическую сигнатуру из 8 генов, высокий уровень экспрессии которых коррелирует с плохой выживаемостью пациентов после хирургического лечения. В представленном обзоре суммированы современные сведения о молекулярном патогенезе ФлК и открывающихся на их основе возможностях для диагностики и разработки новых схем терапии.

Еще

Короткий адрес: https://readera.ru/140223053

IDR: 140223053   |   DOI: 10.18027/2224-5057-2017-7-3-71-80

Список литературы Фиброламеллярная карцинома как отдельный подтип гепатоцеллюлярного рака: молекулярно-генетические особенности, диагностика, перспективы лечения

  • Llovet J. M., Zucman-Rossi J., Pikarsky E. et al. Hepatocellular carcinoma, Nature Reviews Disease Primers, 2016, Vol. 2, p. 16018.
  • Лазаревич Н. Л., Кривцова О. М., Сковородникова П.А. Молекулярно-генетические особенности клинического прогноза ГЦР//Злокачественные опухоли. 2016. Т. 4 (1), С. 40-45.
  • Zucman-Rossi J., Villanueva A., Nault J-C., Llovet J. M. Genetic Landscape and Biomarkers of Hepatocellular Carcinoma, Gastroenterology, 2015, Vol. 149 (5), pp. 1226-1239.
  • Lee J. S., Heo J., Libbrecht L. et al. A novel prognostic subtype of human hepatocellular carcinoma derived from hepatic progenitor cells, Nat. Med., 2006, Vol. 12 (4), pp. 410-416.
  • Hoshida Y., Nijman S. M., Kobayashi M. et al. Integrative transcriptome analysis reveals common molecular subclasses of human hepatocellular carcinoma, Cancer Res., 2009, Vol. 69 (18), pp. 7385-7392.
  • Edmondson H. A. Differential diagnosis of tumors and tumor-like lesions of the liver in infancy and childhood, Am. J. Dis. Child., 1956, Vol. 91, pp. 168-186.
  • Torbenson M. S. Review of the Clinicopathologic Features of Fibrolamellar Carcinoma, Adv. Anat. Pathol., 2007, Vol. 14, pp. 217-223.
  • Honeyman J. N., Simon E. P., Robine N. et al. Detection of a Recurrent DNAJB1-PRKACA Chimeric Transcript in Fibrolamellar Hepatocellular Carcinoma, Science, 2014, Vol. 343, p. 1010.
  • Sergi C. M. Hepatocellular Carcinoma, Fibrolamellar Variant: Diagnostic Pathologic Criteria and Molecular Pathology Update, A Primer, Diagnostics, 2015, Vol. 6 (1), pii: E3.
  • Torbenson M. S. Morphologic Subtypes of Hepatocellular Carcinoma, Gastroenterol. Clin. N. Am., 2017, Vol. 46, pp. 365-391.
  • Serg C. M. Fibrolamellar Carcinoma: A Distinct Variant of Hepatocellular Carcinoma That Is Still Surrounded by Unveils Mysteries, J. Cancer Ther., 2014, Vol. 5, pp. 1325-1331.
  • Ward S. C., Huang J., Tickoo S. K. et al. Fibrolamellar carcinoma of the liver exhibits immunohistochemical evidence of both hepatocyte and bile duct differentiation, Mod. Pathol., 2010, Vol. 23, pp. 1180-1190.
  • Abelev G. I., Eraiser T. L. Cellular aspects of alpha-fetoprotein reexpression in tumors, Semin. Cancer Biol., 1999, Vol. 9 (2), pp. 95-107.
  • Torbenson M. Fibrolamellar carcinoma: 2012 update, Scientifica (Cairo), 2012, Vol. 2012, 743790.
  • de Boer C. J., van Krieken J. H. J. M., Janssen-van Rhijn C. M., Litvinov S. V. Expression of Ep-CAM in normal, regenerating, metaplastic, and neoplastic liver, J. Pathol., 1999, Vol. 188, pp. 201-206.
  • Gires O. EpCAM in hepatocytes and their progenitors, J. Hepatol., 2012, Vol. 56 (2), pp. 490-492.
  • Graham R. P., Torbenson M. S. Fibrolamellar carcinoma: A histologically unique tumor with unique molecular findings, Semin. Diagn. Pathol., 2017, Vol. 34 (2), pp. 146-152.
  • Eggert T., McGlynn K. A., Duffy A. et al. Fibrolamellar hepatocellular carcinoma in the USA, 2000-2010: A detailed report on frequency, treatment and outcome based on the Surveillance, Epidemiology, and End Results database. United European Gastroenterol. J., 2013, Vol. 1 (5), pp. 351-357.
  • Mayo S. C., Mavros M. N., Nathan H. et al. Treatment and prognosis of patients with fibrolamellar hepatocellular carcinoma: a national perspective. J. Am. Coll. Surg., 2014, Vol. 218 (2), pp. 196-205.
  • Kannangai R., Vivekanandan P., Martinez-Murillo F., Choti M., Torbenson M. Fibrolamellar carcinomas show overexpression of genes in the RAS, MAPK, PIK3, and xenobiotic degradation pathways, Hum. Pathol., 2007, Vol. 38 (4), pp. 639-644.
  • Buckley A. F., Burgart L. J., Kakar S. Epidermal growth factor receptor expression and gene copy number in fibrolamellar hepatocellular carcinoma, Hum. Pathol., 2006, Vol. 37, pp. 410-414.
  • Andrechek E. R. HER2/Neu tumorigenesis and metastasis is regulated by E2F activator transcription factors, Oncogene, 2015, Vol. 34 (2), pp. 217-225.
  • Oeggerli M., Schraml P., Ruiz C. et al. E2F3 is the main target gene of the 6p22 amplicon with high specificity for human bladder cancer, Oncogene, 2006, Vol. 25 (49), pp. 6538-6543.
  • Riehle K. J., Yeh M. M., Yu J. J. et al. mTORC1 and FGFR1 signaling in fibrolamellar hepatocellular carcinoma, Mod. Pathol., 2015, Vol. 28, pp. 103-110.
  • Simon E. P., Freije C. A., Farbe B. A. et al. Transcriptomic characterization of fibrolamellar hepatocellular carcinoma, Proc. Natl. Acad. Sci., 2015, Vol. 112 (44), E5916-5925.
  • Oikawa T., Wauthier E., Dinh T. A. et al. Model of fibrolamellar hepatocellular carcinomas reveals striking enrichment in cancer stem cells, Nat. Commun., 2015, Vol. 6, p. 8070.
  • Graham R. P., Jin L., Knutson D. L. et al. DNAJB1-PRKACA is specific for fibrolamellar carcinoma, Modern Pathology, 2015, Vol. 28 (6), pp. 822-829.
  • Kim C., Xuong N. H., Taylor S. S. Crystal structure of a complex between the catalytic and regulatory (RIalpha) subunits of PKA, Science, 2005, Vol. 307 (5710), pp. 690-696.
  • Cheung J., Ginter C., Cassidy M. et al. Structural insights into mis-regulation of protein kinase A in human tumors, Proc. Natl. Acad. Sci., 2015, Vol. 112 (5), pp. 1374-1379.
  • Cao Y., He M., Gao Z. et al. Activating hotspot L205R mutation in PRKACA and adrenal Cushing"s syndrome, Science, 2014, Vol. 344 (6186), pp. 913-917.
  • Kirschner L. S., Carney J. A., Pack S. D. et al. Mutations of the gene encoding the protein kinase A type I-alpha regulatory subunit in patients with the Carney complex, Nat. Genet., 2000, Vol. 26, pp. 89-92.
  • Riggle K. M., Riehle K. J., Kenerson H. L. et al. Enhanced cAMP-stimulated protein kinase A activity in human fibrolamellar hepatocellular carcinoma, Pediatr. Res., 2016, Vol. 80 (1), pp. 110-118.
  • Xu L., Hazard F. K., Zmoos A. F. et al. Genomic analysis of fibrolamellar hepatocellular carcinoma, Hum. Mol. Genet., 2014, pii: ddu418.
  • Kastenhuber E. R, Lalazar G., Tschaharganeh D. F. et al. DNAJB1-PRKACA fusion kinase drives tumorigenesis and interacts with ß-catenin and the liver regenerative response, 2017, bioRxiv 192104, http://dx.doi.o DOI: rg/10.1101/192104
  • Dinh T. A., Vitucci E. C., Wauthier E. et al. Comprehensive analysis of The Cancer Genome Atlas reveals a unique gene and non-coding RNA signature of fibrolamellar carcinoma, Sci. Rep., 2017, Vol. 7, 44653.
  • Torbenson M., Kannangai R., Abraham S. et al. Concurrent evaluation of p53, beta-catenin, and alpha-fetoprotein expression in human hepatocellular carcinoma, Am. J. Clin. Pathol., 2004, Vol. 122 (3), pp. 377-382.
  • Sorenson E. C., Khanin R., Bamboat Z. M. et al. Genome and transcriptome profiling of fibrolamellar hepatocellular carcinoma demonstrates p53 and IGF2BP1 dysregulation, PLoS One, 2017, Vol. 12 (5), e0176562.
  • Malouf G. G., Job S., Paradis V. et al. Transcriptional profiling of pure fibrolamellar hepatocellular carcinoma reveals an endocrine signature, Hepatology, 2014, Vol. 59 (6), pp. 2228-2237.
  • Cornella H., Alsinet C., Sayols S. et al. Unique genomic profile of fibrolamellar hepatocellular carcinoma, Gastroenterology, 2015, Vol. 148 (4), 806-818. e10.
  • Abou-Alfa G. K. Mayer R. J., Cosgrove D. et al. Randomized phase II study of everolimus (E), leuprolide + letrozole (LL), and E + LL (ELL) in patients (pts) with unresectable fibrolamellar carcinoma (FLC), Journal of Clinical Oncology, 2015, Vol. 33, 15, suppl, e15149-e15149.
Еще
Статья обзорная